Expertise met endocrinologische bijwerkingen bij immunotherapie

28-08-2017 Henri Timmers, immuno 2017

De antitumoractiviteit van immuuncheckpointremmers gaat meestal gepaard met specifieke, immuungerelateerde bijwerkingen. In deze uitgave vertelt dr. Henri Timmers, internist-endocrinoloog bij het Radboudumc te Nijmegen, over de kenmerken en behandeling van endocrinologische bijwerkingen geassocieerd met immuuncheckpointblokkade.

Endocrinologen krijgen steeds vaker te maken met de behandeling van kanker met immuuncheckpointremmers. Zo vertelt Henri Timmers dat zij met name vanuit de medische oncologie en pulmonologie in toenemende mate patiënten krijgen doorverwezen of om advies worden gevraagd. “Hoewel de kans op een endocrinologische bijwerking over het algemeen klein is, hebben we te maken met een snel groeiend aantal patiënten en potentieel levensbedreigende aandoeningen. Het is dan ook belangrijk dat de betrokken zorgverleners eraan denken dat er mogelijk sprake is van een endocrinologische bijwerking, ook omdat er nu niet standaard op deze bijwerkingen wordt gescreend”, aldus Timmers.

Hypofysitis
De voornaamste endocrinologische bijwerking van immuuncheckpointblokkade is hypofysitis, meestal van graad 1 of 2. Timmers: “Bij ipilimumab is de kans op een hypofysitis, afhankelijk van de dosis die gebruikt wordt, ongeveer 5-10%. Bij nivolumab en pembrolizumab is die kans waarschijnlijk kleiner dan 1%. Het lastige is dat de klachten meestal vrij aspecifiek zijn. Denk bijvoorbeeld aan spier- en buikpijn, en duizelig-, misselijk-, slap- en vermoeidheid in geval van een defecte aansturing van de bijnier bij een hypofysitis. Daarnaast is het soort klachten bij een hypofysitis afhankelijk van het deel van de hypofyse dat is uitgevallen. Zo kan er bij een hypofysitis die resulteert in disfunctionerende gonaden bijvoorbeeld sprake zijn van verlies van libido, impotentie en verminderde baardgroei. Daarnaast zijn vermoeidheid, kouwelijkheid, verminderde energie en gewichtstoename typische klachten bij een traag werkende schildklier. Over het algemeen betreft het dus symptomen die ook kunnen passen bij het algemene toxiciteitsprofiel van de immuuncheckpointremmer en/of de gevolgen van de ziekte. Het is dan ook een uitdaging om te herkennen dat het om een endocrinologische bijwerking gaat. Als er bovendien niet regelmatig op endocrinologische bijwerkingen gecontroleerd wordt, komen de patiënten vaak pas in een laat stadium bij ons terecht.”

Thyreoïditis
Na hypofysitis zijn schildklierfunctiestoornissen de voornaamste endocrinologische complicatie bij immuuncheckpointblokkade. “Hiervan ligt de incidentie na behandeling met ipilimumab, nivolumab of pembrolizumab rond de 5%. Immuungerelateerde thyreoïditis kan zich bijvoorbeeld uiten in lokale pijn en met name in het vrijkomen van de opgeslagen schildklierhormonen. De klachten lijken dan op die van een hyperthyreoïdie zoals een onrustig gevoel, snelle hartslag, hyperthermie, gewichtsverlies en last van trillen. Als de schildklier te veel is aangedaan, kan de hyperthyreoïdie overgaan in een hypothyreoïdie dat zich uit in de eerder genoemde symptomen. Meestal is de schade dan zo groot dat de problemen permanent zijn”, aldus Timmers.

Bijnierschorsinsufficiëntie
Een derde endocrinologische bijwerking die gecorreleerd is met immuuncheckpointblokkade is de primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Deze bijwerking komt voor bij tot 1% van de patiënten die behandeld zijn met ipilimumab, nivolumab of pembrolizumab. De bijbehorende klachten zijn dezelfde als die van een disfunctionerende bijnier als gevolg van een hypofysitis, met dat verschil dat er naast een cortisoltekort ook een tekort aan minerale corticoïden kan ontstaan. Dit laatste kan dan weer leiden tot zoutverlies en uitdroging.
Er is nog maar weinig bekend over de biologische mechanismen achter de verschillende endocrinologische bijwerkingen. Zeker speelt het afweersysteem een belangrijke rol, maar het is bijvoorbeeld onduidelijk waarom juist genoemde bijwerkingen voorkomen en bijvoorbeeld vrijwel nooit diabetes of reuma. De verwachting is dat lopend en toekomstig (pre)klinisch onderzoek daar meer duidelijkheid in zal verschaffen.

Behandeling
Genoemde endocrinologische bijwerkingen vragen ieder om hun eigen behandeling. Zo vertelt Timmers dat uitval van de hypofyse het beste behandeld kan worden door de patiënten te behandelen met een fysiologische dosering cortisol (hydrocortison of andere corticosteroïden) overeenkomend met een normaal dagritme. Timmers: “Heel belangrijk in dat kader is dat patiënten en hun naasten goed geïnformeerd worden over de gevolgen en behandeling van een bijnierschorsinsufficiëntie, omdat aanpassing van de hormoonsuppletie in geval van koorts of ziekte nodig kan zijn ter preventie van een addisoncrisis. De behandeling van een slecht functionerende schildklier is eenvoudiger, omdat dan substitutie van schildklierhormonen met een dagelijks pilletje afdoende is. Daarnaast bestaat de behandeling van thyreoïditis met name uit supportive care en eventueel een bètablokker om de effecten van het schildklierhormoon op het hart te dempen. Uitval van de gonaden door hypofysitis kunnen op hun beurt weer het beste met testosteron of oestrogeen behandeld worden. In principe behandelen wij de endocrinologische bijwerkingen dus niet met immuunmodulerende middelen, maar met relatief eenvoudige en goedkope hormoonsubstitutie. Natuurlijk kan het wel gebeuren dat een patiënt voor een niet-endocrinologische bijwerking met bijvoorbeeld glucocorticoïden behandeld wordt. In dat geval is hormoonsubstitutie niet meer nodig.”

Communicatie
Veel endocrinologische bijwerkingen van immuuncheckpointremmers worden niet door een endocrinoloog behandeld, maar door bijvoorbeeld de behandelend internist-oncoloog. Daar plaatst Timmers wel een kanttekening bij. “Over het algemeen verloopt de samenwerking tussen de endocrinologie en andere disciplines uitstekend. Bij de relatief nieuwe immunotherapieën zou het de patiënt mijns inziens echter ten goede komen als de behandelend arts en de endocrinoloog nog beter en laagdrempeliger met elkaar over de endocrinologische bijwerkingen communiceren. Zo komt het bijvoorbeeld voor dat niet-endocrinologen bij een hypofysitis te snel naar hogedosissteroïden grijpen, terwijl dit slechts bij dreigende complicaties van hypofysezwelling zou moeten gebeuren. Er is namelijk aangetoond dat hogedosissteroïden niet bijdragen aan het herstel van de hypofyse. Bovendien gaat de hypofysitis meestal vanzelf over, ook wanneer de immuuncheckpointremmer wordt gecontinueerd. Normalisatie van het radiologische beeld van de hypofyse betekent nog niet dat de hypofysefunctie ook herstelt. Zo is de bijnierschorsinsufficiëntie praktisch altijd permanent. Naast optimalisatie van de communicatie zou het misschien ook goed zijn om gemeenschappelijke protocollen te maken voor de manier waarop en frequentie waarmee de endocrinologische bijwerkingen bij voorkeur gemonitord zouden moeten worden. Door daarin bijvoorbeeld op te nemen dat bij patiënten met klachten actiever de hormoonspiegels bepaald dienen te worden, zouden endocrinologische bijwerkingen in een eerder stadium opgemerkt kunnen worden. Daarnaast wil ik er graag voor pleiten dat patiënten met hormoonsubstitutie bij voorkeur door een endocrinoloog behandeld worden”, besluit Timmers.

Dr. Robbert van der Voort, medical writer

Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2

Agenda

17 jul - 21 jul 2020 Amsterdam

35th Annual EAU Congress Virtual

18 jul - 20 jul 2020 Amsterdam

EAUN20 Virtual