COIN: wegbereider voor implementatie gebruik ctDNA in kliniek

14-01-2018 Daan van den Broek, Kim Monkhorst, Remond Fijneman, immuno

Circulerend tumor-DNA (ctDNA) levert op een patiëntvriendelijke manier veel informatie op over de (genetische) kenmerken van een tumor. Inmiddels doen diverse centra onderzoek naar de effectiviteit en optimale inzet van ctDNA-metingen in de kliniek. In het project COIN (ctDNA on the way to Implementation in the Netherlands) bundelen zij hun krachten om zo te komen tot een blauwdruk voor de klinische implementatie van het gebruik van ctDNA. Dr. Daan van den Broek, hoofd van de afdeling Klinische Chemie, dr. Kim Monkhorst, patholoog, en dr. Remond Fijneman, moleculair geneticus (allen Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam), vertellen wat het project beoogt.

In een niet eens zo heel erg grijs verleden was de (medicamenteuze) behandeling van kanker vrij recht-toe-recht-aan. Als gevolg van een gebrek aan gedetailleerde kennis van de tumor én de beschikbaarheid van slechts een beperkt aantal behandelmogelijkheden, voerde het principe one size fits all de boventoon bij de behandeling. Daarbij was de locatie van de tumor de belangrijkste indicator voor de therapiekeuze.
Anno 2017 ziet de behandeling van kanker er heel anders uit. Fundamenteel onderzoek aan de tumorcel heeft tal van signaalroutes aan het licht gebracht die van belang zijn bij de groei en deling van de tumorcel, inclusief de genetische afwijkingen en variaties die de werking van deze signaalroutes kunnen beïnvloeden.
Voortbordurend op die kennis heeft de farmaceutische industrie vervolgens doelgerichte medicijnen ontwikkeld, medicatie die alleen effectief is tegen tumorcellen met een specifiek omschreven genetisch of fysiologisch profiel. Zo heeft het alleen zin een longtumor met de tyrosinekinaseremmer erlotinib te behandelen als de tumorcellen een activerende EGFR-mutatie bevatten. En heeft bij coloncarcinoom een behandeling met EGFR-remmers zoals cetuximab of panitumumab alleen zin als de tumorcellen een wildtype RAS-gen bevatten. De one-size-fits-all-aanpak verandert hierdoor meer en meer in een gepersonaliseerde aanpak.

Karakteriseren van de tumor
“Dat is een goede ontwikkeling”, stelt Daan van den Broek. “Dankzij die aanpak worden minder patiënten behandeld met medicijnen die voor hen niet effectief zijn, maar die wel gepaard kunnen gaan met bijwerkingen en vaak hoge kosten.” Daartegenover staat dan weer dat personalised medicine vereist dat bij iedere patiënt een nauwkeurige genetische karakterisering plaatsvindt van de tumor. En dat het liefst meermaals gedurende de hele behandeling, aangezien het profiel van de tumor – mede onder invloed van de therapie – verandert in de tijd. Van oudsher gebeurt deze karakterisering aan de hand van tumorweefsel dat verkregen is via een resectie of een biopsie. “Daaraan kleven echter diverse nadelen”, legt Kim Monkhorst uit. “Tumorweefsel kan als gevolg van neoadjuvante behandeling te weinig vitale tumorcellen bevatten. Bij ongeveer 20 tot 30% van de biopsieën lukt het sowieso niet om voldoende tumormateriaal te verkrijgen of bevat het biopt te weinig of geen tumor. Bovendien is een biopt niet per se representatief voor de totale, heterogene tumor. Dat laatste is met name het geval bij biopten van metastasen. Ook betekent het nemen van een biopt een flinke belasting voor de patiënt. Om die reden is het niet mogelijk de genetische ontwikkeling van de ziekte tijdens de behandeling nauwkeurig te blijven volgen op basis van biopten.”

ctDNA-analyse
De technische ontwikkelingen staan echter niet stil en sinds enige tijd volstaat een buisje bloed van de patiënt om een genetisch profiel van diens tumor te kunnen maken. Monkhorst: “Bloedplasma bevat kleine hoeveelheden tumor-DNA, kortweg ctDNA. De afgelopen jaren heeft er zich een razendsnelle technische ontwikkeling afgespeeld, waardoor we nu op basis van een analyse van dit ctDNA zelfs meer informatie over de tumor kunnen krijgen dan op basis van tumorweefsel.”
“Nu deze techniek de kinderschoenen is ontgroeid, neemt ook het aanbod van commercieel verkrijgbare testkits voor de analyse van ctDNA in rap tempo toe”, vult Remond Fijneman aan. “Diverse centra in Nederland zijn inmiddels ook begonnen met het toepassen van ctDNA-analyse in de kliniek. Daarbij bestaan echter nog tal van praktische vragen. Bijvoorbeeld op welke tijdstippen vóór, tijdens en na de behandeling het zinvol is om een ctDNA-analyse uit te voeren. En technische vragen als welke testkit je op welk moment in de ziektegeschiedenis en bij welke klinische vraagstelling het beste kunt gebruiken. Het maakt bijvoorbeeld uit of je een primaire profilering van een tumor wilt maken of dat je wilt weten of er inmiddels resistentie is ontstaan doordat een bepaald gen wel of niet is gemuteerd. Een ander punt is dat er momenteel nog niets is afgesproken over de manier waarop de informatie uit de ctDNA-analyse in het patiëntendossier moet worden vastgelegd.”

Wildgroei tegengaan
Om wildgroei aan toegepaste tests en documentatiesystemen te voorkomen en om meer inzicht te krijgen in de (kosten)effectiviteit van ctDNA-analyse in de dagelijkse klinische praktijk, is het project COIN opgezet. Van den Broek: “In COIN werken clinici en onderzoekers uit diverse disciplines en uit diverse Nederlandse centra samen.* Daarnaast zijn organisaties als het IKNL en PALGA betrokken bij het project. Met COIN haken we aan bij de reeds lopende studies in Nederland die gebruikmaken van ctDNA-analyse. Daarbij richten we ons in eerste instantie op twee soorten kanker: niet-kleincellig longcarcinoom en colorectaal carcinoom. Het combineren en analyseren van de gegevens uit de diverse studies moet leiden tot een zekere mate van harmonisatie van procedures, maar vooral inzicht geven in wanneer een ctDNA-analyse in de klinische praktijk zinvol en kosteneffectief is en wanneer niet. Uiteindelijk hopen we op basis van die kennis een blauwdruk te kunnen opzetten voor de brede implementatie in Nederland van ctDNA-analyse bij alle vormen van kanker in de kliniek.”
Fijneman: “Daarbij is het uitdrukkelijk niet de bedoeling dat we straks gaan zeggen dat test A van bedrijf B moet worden ingezet in situatie C. Daarvoor verloopt de ontwikkeling van nieuwe tests nog veel te stormachtig. Ik durf nu niet te voorspellen welke tests er volgend jaar allemaal commercieel verkrijgbaar zijn. Wat wel de bedoeling is, is dat we straks kunnen aangeven welk type test, dus de breedte en diepte van de DNA-analyse, het beste gebruikt kan worden op welk moment van de ziektegeschiedenis. Daarnaast hopen we te komen tot een harmonisering van de preanalytische variabelen, zeg maar het juiste buisje voor het bloed en de juiste opslag daarvan, en analytische variabelen zodat gegevens uit verschillende centra met elkaar te vergelijken zijn.” Monkhorst: “Een ander doel van COIN is de ontwikkeling van een extra module van PALGA, het geprotocolleerde pathologieverslag. Dat is nodig om de uitkomsten van de ctDNA-analyse op een standaardmanier vast te leggen. Nu kan dat nog niet.”

Kosteneffectiviteit
Het uitvoeren van ctDNA-analyses is (vooralsnog) kostbaar. Van den Broek: “Daartegenover staat dat je door ctDNA-analyses uit te voeren ook geld kunt besparen. Bijvoorbeeld doordat je de juiste patiënt op het juiste moment gaat behandelen met het juiste medicijn. En doordat je de genetische evolutie van de tumor op de voet kunt volgen en daardoor snel ziet wanneer je de behandeling moet stoppen omdat de patiënt resistent is geworden voor de ingezette behandeling. Een belangrijk doel van het COIN-project is daarom het verkrijgen van inzicht in de kosteneffectiviteit van het toepassen van ctDNA-analyses op de verschillende punten van het ziektetraject. Dus, wat kost het als je in situatie X een ctDNA-analyse uitvoert, en wat levert dat uiteindelijk op in termen van extra gezondheid en/of kwaliteit van leven voor de patiënt? Op basis van die kosteneffectiviteitsberekeningen kun je als het ware indicaties voor het toepassen van ctDNA-analyse opstellen. Die indicaties moeten de clinicus straks ondersteunen bij het zo effectief mogelijk inzetten van deze techniek in de dagelijkse oncologische praktijk.”

* Bij COIN zijn de volgende centra en organisaties betrokken: Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, UMC Groningen, Radboudumc te Nijmegen, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Erasmus MC te Rotterdam, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, VUmc te Amsterdam, IKNL, en de stichting Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA).

Het consortium heeft een subsidieaanvraag gedaan voor COIN.

Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist

Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3

Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

20 sep - 23 sep 2019 Edinburgh, Schotland

XVIII iwCLL

21 sep - 24 sep 2019 Istanbul, Turkije

World Congress of Gastroenterology 2019

23 sep - 24 sep 2019 Lyon, Frankrijk

EORTC ROG Autumn 2019 meeting