Betere behandeling cervixcarcinoom dankzij ontwikkeling therapeutisch HPV-vaccin

25-08-2019 Hans Nijman, immuno 2019

De ontwikkeling van een therapeutisch vaccin voor patiënten met HPV-geïnduceerde tumoren komt weer een stapje dichterbij nu het UMC Groningen een HPV-vaccin gaat testen bij patiënten met een voorstadium van cervixcarcinoom. “Als blijkt dat deze patiënten dankzij dit vaccin volledig genezen, is onderzoek naar de werking van het HPV-vaccin bij patiënten met cervixcarcinoom de volgende stap,” aldus prof. dr. Hans Nijman, gynaecoloog-oncoloog en hoofd van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie in het UMC Groningen.

Ongeveer 5% van alle maligniteiten wordt veroorzaakt door langdurige infectie met het humaan papillomavirus (HPV), met name type 16 (HPV-16). Zo kan HPV bijdragen aan de ontwikkeling van kanker aan de anus, vulva, vagina, penis, mond en keel. Bij cervixcarcinoom is HPV-betrokkenheid nagenoeg evident; bij 99,7% van deze patiënten is een persistente infectie met HPV de oorzaak. Het is een van de meest voorkomende kankertypen wereldwijd; in Nederland krijgen jaarlijks 700 vrouwen de diagnose.
Dankzij het landelijke profylactische vaccinatieprogramma zullen in de toekomst maligniteiten of andere aandoeningen niet meer veroorzaakt kunnen worden door dit virus. Maar zover is het nog niet. Tot die tijd zal er behoefte blijven aan nieuwe therapieën om HPV-geïnduceerde aandoeningen beter te kunnen behandelen. Te meer daar chirurgie, al dan niet in combinatie met radio- of chemotherapie, voor veel patiënten onvoldoende is.
De onderzoeksgroep waar Hans Nijman samen met onderzoeker dr. Marco de Bruyn leiding aan geeft, staat aan de vooravond van de ontwikkeling van een therapeutisch vaccin voor de behandeling van cervixcarcinoom. Vooravond, zo relativeert hij, is natuurlijk een betrekkelijk tijdsbegrip. Eerst wordt het vaccin getest bij patiënten met een voorstadium van de aandoening en als dat effectief blijkt te zijn, vindt onderzoek plaats bij patiënten met cervixcarcinoom. “Dat zal dus zeker nog wel een aantal jaren duren. Maar als je bedenkt dat we al ruim twintig jaar fundamenteel onderzoek doen naar dit vaccin, dan kun je inderdaad stellen dat we dichtbij de ontknoping zijn.”

Semliki Forest-virus
Het therapeutisch vaccin (Vvax001) dat Nijman in het UMC Groningen samen met prof. dr. Toos Daemen en prof. dr. Jan Wilschut ontwikkelde, maakt gebruik van een virale vector op basis van het Semliki Forest-virus (SFV). Deze virale vector SFV is zodanig aangepast, dat het stukjes HPV-16 E6- en E7-eiwitten aanmaakt; de beoogde tumorantigenen van HPV. De hieruit ontstane immuunrespons richt zich tegen cellen die geïnfecteerd zijn met HPV-16. De HPV-16-geïnfecteerde cellen worden daardoor beter herkend door het lichaam en vernietigd door het immuunsysteem.
Muizenstudies toonden preklinisch al eerder de enorme potentie van deze virale vector aan, namelijk realisatie van een cellulaire immuunrespons op lange termijn en volledige regressie van tumoren. Virale vector SFV coderend voor E6 en E7 blijkt dus uiterst effectief. In een fase 1-studie is het vaccin vervolgens getest bij vrouwen die al een succesvolle behandeling hadden ondergaan voor het voorloperstadium van cervixcarcinoom. Daaruit bleek dat het vaccin veilig is, nauwelijks bijwerkingen geeft en bovendien een sterke immuunrespons opwekt tegen HPV-16 E6- en E7-eiwitten.
Het vooruitstrevende van het therapeutische vaccin Vvax001, zo geeft Nijman aan, is de combinatie van beperkte bijwerkingen en hoge effectiviteit en het meerdere malen kunnen toedienen: “Dat is te danken aan de virale vector die we gebruiken: SFV komt in Nederland niet voor. Dankzij de afwezigheid van natuurlijke immuniteit is het virus extra immunogeen. Bekend is dat een immunologische respons wordt geïnduceerd door het antigeen meerdere malen aan te bieden. Bij de tweede en derde vaccinatie krijgt het immuunsysteem een boost die veel krachtiger en efficiënter is dan bij de eerste vaccinatie. In dit geval kan het vaccin zich zo nog beter tegen HPV-16 E6 en E7 richten.”

Voorstadium cervixcarcinoom
Voortbordurend op de genoemde onderzoeksresultaten, kende KWF Kankerbestrijding het Groningse onderzoeksteam onlangs een vervolgsubsidie toe van ruim 600.000 euro voor een fase 2-studie, waarin onderzocht wordt of het vaccin ook daadwerkelijk leidt tot regressie, dan wel volledig verdwijnen van de afwijking bij vrouwen met een voorstadium van cervixcarcinoom, de CIN3-groep. De huidige standaard bij deze groep patiënten is behandeling met lisexcisie of conisatie. De verwachting is dat toediening van het vaccin zal resulteren in volledige verdwijning van het voorstadium, zonder dat een aanvullende behandeling nodig is.
Nijman: “In onze studie gaan we bij maximaal achttien patiënten eerst een biopt afnemen om er zeker van te zijn dat de patiënt een voorstadium heeft en geen cervixcarcinoom. Is hier sprake van, dan dienen we met een tussenpoos van drie weken drie keer het vaccin toe. In de vier maanden daarna zal de CIN3 worden vervolgd door middel van colposcopisch onderzoek. Is er sprake van regressie, dan wordt hier met het nemen van een biopt de bevestiging van gezocht. Mocht uit de colposcopie en het biopt blijken dat het voorstadium volledig is verdwenen, dan zal de behandelde vrouw drie, zes en twaalf maanden na de laatste colposcopie en biopt worden vervolgd met een baarmoederhalsuitstrijkje. Als uit onderzoek blijkt dat het voorstadium van de aandoening niet is verdwenen, dan zal alsnog chirurgie plaatsvinden.”
De verwachting op basis van de literatuur, zo geeft Nijman aan, is dat progressie van de aandoening zal worden gehalveerd: “Nu treedt ongeveer in een kwart van de gevallen spontane regressie op en dus in driekwart van de gevallen progressie. Wij verwachten dit met dit vaccin te kunnen terugbrengen naar 37,5%. Dat zou een grote stap betekenen.” Los van de vraag of het voorstadium van cervixcarcinoom daadwerkelijk volledig verdwijnt dankzij dit vaccin, kunnen geïncludeerde vrouwen sowieso baat hebben bij de vaccinatie, vervolgt de gynaecoloog-oncoloog. “De standaardbehandeling van deze aandoening bestaat uit het verwijderen van het afwijkende deel van de cervix. Het HPV kan echter na behandeling nog aanwezig blijven in het lichaam en er kan bovendien opnieuw besmetting plaatsvinden. Hierdoor kunnen in de loop van de tijd weer nieuwe afwijkingen ontstaan. Behandeling met het HPV-vaccin zal dit mogelijk voorkomen.”

Combinatietherapie
De fase 2-studie heeft primair niet tot doel de ontwikkeling van een vaccin voor behandeling van voorstadia van cervixcarcinoom, maar is vooral gericht op het verkrijgen van informatie over de effectiviteit van het HPV-vaccin, vervolgt Nijman. “Als onze verwachting uitkomt, gaan we het vaccin vervolgens onderzoeken op effectiviteit bij patiënten met baarmoederhalskanker. Dit is in lijn met hoe het profylactische vaccin is getest. En blijkt het therapeutische vaccin effectief bij baarmoederhalskanker waar HPV-16 een rol speelt, dan kunnen we vervolgens ook vaccins gaan ontwikkelen die gericht zijn tegen andere HPV-typen, en bij andere typen van kanker die door HPV worden veroorzaakt.”
Nijman geeft overigens aan dat het niet de verwachting is dat alleen toedienen van het vaccin zal leiden tot genezing van cervixcarcinoom: “De therapeutische HPV-vaccinatie zal bestaande behandelingen waarschijnlijk niet vervangen, maar zal er een belangrijke aanvulling op zijn. We hebben sterk het vermoeden dat de kracht van het vaccin meer in de combinatie met bestaande therapieën ligt. Cervixcarcinoom wordt nu nog chirurgisch behandeld, of met een combinatie van radio- en chemotherapie als de tumor te groot of gemetastaseerd is. We willen het therapeutische vaccin gaan testen in combinatie met chemo- en/of radiotherapie bij vrouwen met primair cervixcarcinoom en in combinatie met immuuncheckpointremmers bij vrouwen met recidief cervixcarcinoom. Uit ander onderzoek is al gebleken dat een combinatie van chemotherapie en therapeutische vaccinatie tot een sterke immuunrespons in het bloed leidt. Het lijkt erop dat de chemotherapie de tumor zichtbaar maakt voor de immunotherapie, waardoor het effect groter is. Wij verwachten dan ook dat we met de combinatie van het therapeutische HPV-vaccin en bestaande therapieën de ziekte onder de duim kunnen krijgen of de kans op recidief sterk kunnen verkleinen. Uiteindelijk willen we met dit therapeutische HPV-vaccin bereiken dat meer patiënten zullen genezen van cervixcarcinoom.”

Drs. Caroline Wellink, wetenschapsjournalist

Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 2