Associatie tetraspanins en kanker biedt nieuwe mogelijkheden voor doelgerichte therapie

13-04-2018 Annemiek van Spriel, immuno

Tetraspanins spelen een belangrijke rol in de organisatie en functie van het plasmamembraan. Recentelijk werd duidelijk dat verlies of overexpressie van bepaalde tetraspanins geassocieerd is met het ontstaan van solide en hematologische maligniteiten. Daarnaast blijkt een aantal tetraspanins prognostische waarde te hebben. Tijd om expert en kersverse hoogleraar Experimentele immunologie prof. dr. Annemiek van Spriel van het Radboudumc in Nijmegen te spreken over deze bijzondere eiwitten.

De manier waarop het plasmamembraan is georganiseerd, bepaalt voor een aanzienlijk deel hoe cellen met elkaar communiceren. Tetraspanins zijn transmembraaneiwitten die een belangrijke rol spelen in deze organisatie. Zo binden tetraspanins bijvoorbeeld aan andere membraaneiwitten en rekruteren deze eiwitten in zogenoemde microdomeinen. Bij de mens komen 33 verschillende tetraspanins tot expressie. Het opmerkelijke is dat tetraspanins door de evolutie heen zeer goed geconserveerd zijn gebleven en in vrijwel alle meercellige organismen tot expressie komen.
Indien een tetraspanin gemuteerd is of afwijkend tot expressie komt, kan dit nadelige gevolgen hebben voor de organisatie van het plasmamembraan en voor het functioneren van die cel. “Dit kan betekenen dat cellen niet goed migreren, voedingsstoffen opnemen of met andere cellen communiceren. Defecten in tetraspanins kunnen dan ook leiden tot ziekte. Uit onderzoek in muizen die tetraspanins missen in het immuunsysteem weten we bijvoorbeeld dat deze muizen defecten hebben in immunologische processen, zoals de productie van antilichamen of de presentatie van antigenen. Daarnaast weten we nu dat afwijkingen in tetraspanins kunnen leiden tot onder andere kanker, nierziekten en visuele defecten”,1,2 aldus Annemiek van Spriel.

Tetraspanin CD37

Twee tetraspanins die specifiek op immuuncellen voorkomen zijn CD37 en CD53. Beide tetraspanins komen tot expressie op antigeenpresenterende cellen, zoals dendritische cellen en macrofagen. CD37 komt daarnaast hoog tot expressie op mature B-cellen, maar niet op pre-B-cellen en plasmacellen. Verder kunnen ook subsets van T-cellen en antigeenpresenterende cellen lage niveaus CD37 tot expressie brengen. Uit onderzoek van Van Spriel en collega’s bleek dat het ontbreken van CD37 geassocieerd is met een verstoorde antilichaamproductie.3 Van Spriel: “CD37-knock-outmuizen hebben bijvoorbeeld een sterk verhoogde IgA-spiegel in het serum, terwijl IgA normaal voornamelijk door plasmacellen in de mucosa wordt geproduceerd. Expressie van de andere immuunglobulines is daarentegen juist onderdrukt. Daarnaast hebben CD37-negatieve dendritische cellen een verstoorde migratie en is de antitumorrespons in de knock-outmuizen verminderd vergeleken met die in controlemuizen.”

B-cellymfomen

Een aantal jaren geleden deed de onderzoeksgroep van Van Spriel een spannende ontdekking. Van Spriel: “We vonden dat oudere muizen die tetraspanin CD37 missen spontaan B-cellymfomen ontwikkelen. Uit aanvullend onderzoek kwam naar voren dat de lymfomen overeenkomsten vertoonden met humane diffuus grootcellig B-cellymfomen (DLBCL). Daarnaast troffen we in de lymfomen en het serum van de muizen een sterk verhoogde concentratie interleukine-6 (IL-6), en bleken de lymfoomcellen een beduidend hogere expressie en activering te hebben van AKT, STAT-3 en JUN, signaaleiwitten die downstream van de IL-6-receptor (IL-6R) functioneren (zie Figuur 1).4 Er waren dus overtuigende aanwijzingen dat de IL-6-signaaltransductie constitutief ‘aan’ stond, een afwijking geassocieerd met oncogene processen als verhoogde proliferatie en overleving. Vervolgonderzoek liet zien dat dit inderdaad het gevolg was van de afwezigheid van CD37, en dat deze tetraspanin een essentiële rol speelt in het negatieve feedbackmechanisme van de IL-6-signaaltransductieroute. Met andere woorden: bij afwezigheid van CD37 ontbreekt de rem op deze route.”

Prognostische factor
Om de rol van CD37 bij DLBCL te onderzoeken, analyseerde de groep van Van Spriel vijftig humane DLBCL’s. “Hieruit bleek dat ongeveer de helft van deze lymfomen geen expressie van CD37 had.5 Toen we vervolgens de CD37-expressie correleerden aan klinische parameters bleek dat patiënten met CD37-negatieve lymfomen een slechtere progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) hadden dan patiënten met CD37-positieve lymfomen. Verificatie van deze bevinding bij een groot cohort van DLBCL-patiënten die waren behandeld met R-CHOP (n=806) of CHOP (n=231) liet opnieuw zien dat ongeveer de helft van de lymfomen negatief was voor CD37 en dat verlies van deze tetraspanin geassocieerd was met een verminderde PFS en OS.6 Dit was het geval bij zowel DLBCL’s van het kiemcentrum als van het geactiveerde B-celsubtype. Bovendien bleek uit multivariabele analyse dat CD37 een onafhankelijke prognostische factor is en zelfs sterker dan een aantal gevestigde prognostische factoren zoals de Independent Prognostic Index en het DLBCL-subtype. Omdat CD37 tot expressie komt op verschillende subtypen mature B-cellen, zijn we nu aan het onderzoeken of verlies van CD37 ook geassocieerd is met het ontstaan of de progressie van andere typen B-cellymfomen.”, vertelt Van Spriel.

Doelgerichte therapie
Op basis van de bevindingen lijkt het Van Spriel een interessante optie om patiënten met CD37-negatieve DLBCL te behandelen met remmers van eiwitten uit de IL-6-signaaltransductieroute. Een aantal van deze remmers zijn reeds in Europa geregistreerd als therapie voor andere aandoeningen. Denk aan de IL-6-remmer siltuximab, geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Castleman, en de IL-6R-remmer tociluzimab, die onder andere geïndiceerd is voor de behandeling van reumatoïde artritis. Van Spriel: “Momenteel onderzoeken we in ons laboratorium of deze middelen de in-vitrogroei van humane CD37-negatieve DLBCL-cellijnen kunnen remmen. Daarnaast evalueer ik met hematologen van het Radboudumc en vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie of het mogelijk is om de toxiciteit en werkzaamheid van IL-6(R)-remmers in een klinische studie bij CD37-negatieve DLBCL-patiënten te bepalen. De eerste geluiden zijn in elk geval positief.”
Het bijzondere van het CD37-project vindt Van Spriel dat het vanuit fundamenteel onderzoek heeft aangetoond dat verlies van een membraaneiwit geassocieerd is met een klinische uitkomst. “Dit geeft ook meteen het belang van fundamenteel onderzoek aan, een onderwerp waar ik me in de toekomst sterk voor wil maken. Als er onvoldoende in fundamenteel onderzoek wordt geïnvesteerd, zoals nu het geval is, zal de innovatie in het wetenschappelijk onderzoek en de zorg opdrogen”, besluit Van Spriel.

Referenties
1. Charrin S, et al. J Cell Sci 2014;127:3641-8.
2. Hemler ME. Nat Rev Cancer 2014;14:49-60.
3. Van Spriel AB, et al. PLoS Pathog 2009;5:e1000338.
4. De Winde CM, et al. J Clin Invest 2016;126:653-66.
5. De Winde CM, et al. Trends Cancer 2017;3:442-53.
6. Xu-Monette ZY, et al. Blood 2016;128:3083-3100.

Dr. Robbert van der Voort, medical writer

Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1

Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

20 sep - 23 sep 2019 Edinburgh, Schotland

XVIII iwCLL

21 sep - 24 sep 2019 Istanbul, Turkije

World Congress of Gastroenterology 2019

23 sep - 24 sep 2019 Lyon, Frankrijk

EORTC ROG Autumn 2019 meeting